رشد طبیعی جنسی به توالی دقیق مکانی-زمانی و هماهنگی فاکتورهای فعال کننده و سرکوب کننده در طی تکوین جنینی بستگی دارد. جنسیت یک فرد توسط کروموزوم‌هایXوY تعیین می‌شود. در انسان مسیر تکوین جنسی پیش فرض، نمو و تکوین زن است و حضور یک کروموزومYسالم با وجود حضور تعدادی کروموزومX، به مردانگی منجر می‌شود. مثلا در سندرم کلاین فلتر که افراد47,XXYهستند با اینکه دوکروموزومXدارند ولی به خاطر حضور کروموزومY، جنسیت مذکر دارند. افراد 48XXXY یا افراد49XXXXY نیز به دلیل داشتن کروموزومY، مذکراند. در اینجا وضعیت‌های ناهنجاری جنسیتی را در سه دسته(46,XY DSD ،46XX DSD و ناهنجاری‌های کروموزومی) توضیح می‌دهیم. در ابتدا گریزی کوتاه به روند تمایزجنسی در دوران جنینی می‌زنیم.

انواع حالات دوجنسیتی

هرچند کروموزوم‌های جنسی از زمان تشکیل تخم وجود دارند اما تمایز فنوتیپی مردانه و زنانه حدودا در هفته‌ی ششم بارداری آغاز می‌شود. در این زمان مجاری مولرین(زنانه) و ولفین(مردانه) هر دو حضور دارند. پس از 6هفتگی، رویان به سمت تکوین مونث پیش می‌رود مگر اینکه شماری از رخدادها مسیر تکوین را به سمت مذکر شدن سوق دهند.

مسیر سلولی تکوین جنسی نوزاد پسر:

ژنSRYعامل تعیین کننده‌ی بیضه است. تا هفته‌ی6مجاری مولرین و ولفین حضور دارند و گنادها نامتمایزند. در این زمان با بیانSRY، بازدارنده‌ی ژنSOX9 مهار شده وSOX9فعال می‌شود.

فراورده‌ی این ژن(SOX9) سه کار مهم را انجام می‌دهد:

• سلول‌های پیش سرتولی را تحریک می‌کند تا تبدیل به سلول‌های سرتولی شوند. سلول‌های سرتولی عامل مهارکننده‌ی مولرین را ترشح می‌کنند که جلوی تکوین جنسی به سمت زن شدن را می‌گیرد.
• باعث تبدیل گناد نامتمایز به بیضه می‌شود.
• سلول‌های بینابینی را به سلول‌های Leydig متمایز می‌کنند که تستسترون ترشح می‌کنند و مجاری ولفین را تحریک می‌کنند که دستگاه تناسلی مردانه ساخته شود.

مسیر سلولی تکوین جنسی نوزاد دختر:

در غیابSRY، گناد نامتمایز به تخمدان تبدیل می‌شود، مجرای مولرین نیز باقی مانده و به دستگاه تناسلی درونی زنانه تمایز می‌یابد. ژنwnt4 در میزونفرز بیان می‌شود وDAX1را فعال می‌کند. اختلال در این ژن باعث ایجاد تخمدان‌هایی با خصوصیات مردانه می‌شود. در این افراد از سلول‎های شبه لیدیگ، آندروژن تولید می‌شود. این حالت یکی از علل نادر آپلازی مجاری مولرین است.

همانطور که دیدید مسیر تکوین جنسی بسیار پیچیده بوده و از فاکتورهای مختلف و متعددی تشکیل شده است. اختلال در هر کدام از اجزای این مسیر می‌تواند باعث به وجود آمدن نوزادی شود که از لحاظ جنسیتی ابهام دارد. معمولا واژه های intersexیا هرمافرودیت کاذب برای توصیف این افراد استفاده می‌شود اما در پزشکی به افرادی که به دلایل کروموزومی، گنادی یا آناتومیکی جنسیت نامشخص دارند واژه‌ی اختلالات نمو و تکوین جنسی(DSD)اطلاق می‌گردد.

معمولاDSDها را در دو دسته قرار می‌دهند:

46,XX DSD

الگوی ژنتیکی زنانه_رحم و تخمدان طبیعی- اندام تناسلی خارجی نامشخص

برخی از افراد دارای کروموزوم زنانه(XX) با تخمدان و رحم هستند، اما ممکن است اندام تناسلی آنها شبیه بقیه زنان نباشد. به عنوان مثال، ممکن است کلیتوریس توسعه یافته‌تری داشته باشند یا واژن آنها بسته باشد. پزشکان از این وضعیت به عنوان 46,XX DSDیاد می‌کنند. شایع‌ترین علت این حالت، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH) است. فردی که CAH دارد فاقد آنزیم 21هیدروکسیلاز است که بدنش برای ساختن هورمون‌های کورتیزول و آلدوسترون به آن نیاز دارد. در این حالت بدن آنها آندروژن بیشتری تولید می‌کند (هورمون‌های جنسی که به طور طبیعی در مردان بالاتر است). اگر کودک مونث باشد، افزایش سطح آندروژن قبل از تولد می‌تواند باعث شود اندام تناسلی او متفاوت به نظر برسد، مانند کلیتوریس بزرگتر و واژن که در محل معمول باز نیست. همچنین می‌تواند باعث مشکلات جدی سلامتی شود، مانند مشکلات کلیوی تهدید کننده زندگی که باید به سرعت درمان شوند.

این بیماری به دلیل اختلال در مسیر سنتز استروئید رخ می‌دهد. این مسیر در شکل زیر نشان داده شده است. نقص در هرکدام از آنزیم‌های این مسیر می‌تواند به مشکلات تکوین جنسی بینجامد. مثلا افرادی که کمبود5آلفا ردوکتاز دارند، نمی‌توانند تستسترون را به دی هیدروتستسترون تبدیل کنند. پیامد این نقص متابولیک آن است که این افراد در هنگام کودکی مونث اند اما در زمان بلوغ با افزایش تولید آندروژن تبدیل به مذکر می‌شوند!

از دلایل دیگر بروز این حالت(ناهنجاری تناسلی با وجود حضور رحم، تخمدان و کروموزم‌های طبیعی) مصرف داروهای آندروژنی است که تنظیمات هورمونی را به هم می‌زنند.

الگوی ژنتیکی زنانه، اندام تناسلی خارجی طبیعی، اما بدون رحم

برخی از زنان با رحم رشد نیافته یا بدون رحم، دهانه رحم و واژن فوقانی متولد می شوند. تخمدان‌ها و اندام تناسلی خارجی مانند اکثر دختران و زنان به نظر می‌رسد و با افزایش سن، سینه‌ها و موهای ناحیه تناسلی ایجاد می‌شود.

به این سندرم روکیتانسکی می گویندMayer-Rokitansky-Küster-Hauser) یا به اختصارMRKH) .

اغلب اولین علامت سندرم روکیتانسکی این است که یک دختر دچار عادت ماهیانه نمی‌شود(آمنوره اولیه). رابطه جنسی با واژن نیز ممکن است دشوار باشد زیرا واژن ممکن است کوتاهتر از اکثر زنان باشد.

نداشتن رحم به این معنی است که این زنان نمی‌توانند باردار شوند، اما گاهی اوقات ممکن است تخمک از تخمدان آنها برداشته شود، بارور شده و در رحم زن دیگر کاشته شوند.

بهترین زمان تشخیص این ناهنجاری‌ها در زمان تولد است اما گاها این تشخیص تا نوجوانی و زمان بروز صفات ثانویه‌ی جنسی به تعویق می‌افتد. هرچه تشخیص زودتر اتفاق بیفتد زمان لازم برای به کارگیری روش‌های درمانی مهیاتر است و درمان و حمایت‌های روانی کاراتر خواهند بود.

دیگر حالات مختلف این نوعDSDدر نمودار زیر خلاصه شده است:

46.XY DSD

الگوی ژنتیکی مردانه_اندام تناسلی نامشخص

این نوع اختلال جنسی از مدل اول رایج تر است. این افراد دارای کروموزوم مردانه(XY) هستند، اما اندام تناسلی خارجی مبهم دارند. گاهی اوقات در ابتدا تشخیص این که آیا اندام تناسلی آنها بیشتر شبیه به دختران است یا پسران دشوار است. ممکن است فردی دارای رحم باشد و همچنین ممکن است در داخل بدن خود بیضه داشته باشد. گاهی اوقات ممکن است بیضه‌ها به درستی کار نکنند. پزشکان از این وضعیت به عنوان 46,XY DSDیاد می‌کنند  بسیاری از افراد مبتلا به این وضعیت پسرانی هستند که با سوراخی برای دفع ادرار به سمت پایین آلت تناسلی خود یا زیر آن متولد می‌شوند. پسران و مردان مبتلا به این DSD می‌توانند بیضه‌های کامل یا نیمه توسعه یافته داشته باشند. دلایل مختلفی برای این حالت وجود دارد. یکی از دلایل احتمالی سندرم عدم حساسیت به آندروژن (AIS) است، که در آن بدن آندروژن‌ها را نادیده می‌گیرد یا نسبت به آن‌ها حساس نیست. عدم حساسیت کامل به آندروژن باعث می شود فرد دارای کروموزوم XY ، ماده باشد.

از دیگر دلایل این حالت می‌توان به سندرم دنیس دراش (Denys-Drash) اشاره کرد. در این سندرم که با تومور ویلمز و بیماری‌های کلیه همراه است، پسر متولد شده به دلیل جهش درWT1، ممکن است دستگاه تناسلی مونث یا مبهم داشته باشد. یا در مواردی پسر متولد شده بیضه دارد، اما ممكن است ویژگی‌های زنانه‌ای از خود نشان دهد.

بسیاری افراد مبتلا به دیسپلازی کمپوملیک دارای دستگاه تناسلی خارجی می‌باشند که به طور واضح مردانه یا زنانه نمیباشد ( آلت تناسلی مبهم ). تقریبا 75 درصد افراد مبتلا با الگوی کروموزومی مذکر معمول (46,XY) دارای آلت تناسلی مبهم یا آلت تناسلی زنانه طبیعی می‌باشند. اندام‌های تولیدمثلی داخلی ممکن است با آلت تناسلی خارجی مطابقت نداشته باشند؛ اندام‌های داخلی می‌توانند مردانه ( بیضه‌ها ) ، زنانه ( تخمدان‌ها ) یا تلفیقی از هر دو باشند. برای مثال ، فردی با دستگاه تناسلی خارجی زنانه ممکن است دارای بیضه یا تلفیقی از بیضه و تخمدان باشد.

حالات مختلف این نوعDSDدر نمودار زیر خلاصه شده است:

اختلالات کروموزوم جنسی:

در مواردی که تاکنون بحث شد، کروموزوم‌های جنسی نرمال بودند اما نقص هورمونی یا یکسری جهش‌های نقطه‌ای باعث ایجاد فنوتیپی متفاوت از آنچه پیش بینی می‌شود می‌شد. در یکسری از موارد که در اینجا بحث می‌کنیم، کروموزوم‌های جنسی از نظر تعدادی غیرنرمال اند. این افراد مغایرت جنسی ندارند اما ممکن است با یکسری ناتوانی‌های تولیدمثلی دست و پنجه نرم کنند.

مردان47,XXY(سندرم کلاین فلتر):

این حالت نسبتا رایج است و شیوع1در1000نفر دارد. افراد مشکلات یادگیری و مهارتی به ویژه در ارتباط با مهارت‌های کلامی دارند. از ویژگی‌های فنوتیپی آنها می‌توان به قد نسبتا بلند، ژینکوماستی(رشد پستان‌ها) و فقدان اسپرم در مایع منی( آزواسپرمی) اشاره کرد. بنابراین مردان مبتلا به این سندرم عقیم اند.

احتمال به ارث رسیدن این کروموزومXاضافی از مادر و پدر برابر است. در این افراد سطح تستوسترون، هورمون جنسی مسئول رشد ویژگی های مردانه، کاهش یافته و بیضه‌ها و موهای بدن، رشد طبیعی مردانه ندارند. تستوسترون همچنین برای استحکام استخوان و باروری در مردان مهم است. به همین دلیل از زمان بلوغ به بعد برای تکامل ویژگی‌های ثانویه جنسی و جلوگیری از پوکی استخوان دوزهای مشخصی از تستسترون تجویز می‌شود.

زنان45X(سندرم ترنر):

هرچند بروز این سندرم در بارداری و سقط‌های خودبه خودی رایج است اما بروز آن در تولدهای مونث پایین بوده و حدودا1در10000تولد است. هرچند این اختلال در سه ماهه‌ی دوم بارداری و توسط اسکن معمولی اولتراسوند قابل تشخیص است اما چون معمولا بچه‌های مبتلا به این سندرم در زمان تولد طبیعی اند، این سندرم تا سن بلوغ تشخیص داده نمی‌شود و دختران مبتلا بعد از آمنوره‌ی اولیه(شروع نشدن عادت ماهیانه در زمان بلوغ) و مراجعه به پزشک متوجه بیماری خود می‌شوند.در این بیماری معمولا فقدان کروموزوم X، منشا پدری دارد. دختران و زنان مبتلا به سندرم ترنر اغلب نابارور هستند و قد آنها ممکن است کوتاهتر از حد متوسط باشد.

زنانXXX(ابر زن‌ها!)

مطالعات نشان داده است که تقریبا0.1درصد از همه‌ی زنان کاریوتایپ47,XXXدارند یعنی در کاریوتایپ این افراد یکXاضافه نسبت به زنان سالم دیده می‌شود. البته به دلیل یدیده‌ی غیرفعال شدن کروموزوم‌هایX یا لیونیزاسیون، این افراد آثار فنوتیپی شدیدی را به اشتراک نمی‌گذارند.علائم شایع شامل اندازه‌ی دور سر نسبتا کوچک و کاهش متوسط مهارت‌های هوشی است. کروموزومXاضافی در 95درصد موارد منشا مادری داشته و از خطای میوز1 مادری ناشی می‌شود. این زنان معمولا از لحاظ باروری طبیعی بوده و فرزندانی با کاریوتیپ طبیعی دارند.

مردانXYY(ابر مردها!):

این وضعیت بروز1در1000در مردان دارد و در 2تا3 درصد مردانی که به خاطر مشکلات یادگیری یا رفتار ضد اجتماعی در مراکز مربوطه هستند دیده می‌شود(این سندرم می‌تواند با عدم بلوغ هوش هیجانی و سابقه‌ی جرم در ارتباط باشد). باروری در این مردان طبیعی است و قد آنها معمولا بالاتر از میانگین جمعیت است. کروموزومYاضافی معمولا ناشی از عدم تفکیک درست کروموزومی در میوز2 پدری است.

روش تشخیص ناهنجاری‌های جنسی:

ناهنجاری‌های کروموزوم جنسی به وسیله‎ی کاریوتایپینگ فرد مشکوک قابل شناسایی است. در این روش همه‌ کروموزوم‌های مراجعه کننده را از لحاظ ناهنجاری‌های تعدادی بررسی می‌کنند. در تشخیص انواع دیگرDSD که در آن‌ها ریزحذفی‌های کروموزومی یا جهش‌های کوچک نقش دارند، ابزارهای ژنتیکی مانند آنالیزهای ریزآرایه،CGHیا تکنیک‌های توالی‌یابی نسل بعد(NGS) استفاده می‌شود.

ملاحظات اخلاقی:

مدیریت بیمارانDSDیکی از چالش برانگیزترین شرایط پزشکی است که از حساسیت ویژه ای برخوردار است. تصمیم گیری‌های مربوط به نوع مدرسه یا جنسیت پرورش، مداخلات جراحی، درمان هورمونی و حفظ پتانسیل باروری باید به صورت فردی اتخاذ شود و پروتکل یکسانی برای افراد مختلف درنظر گرفته نمی‌شود. به دلیل پیچیدگی این وضعیت‌ها، دخالت یک تیم پزشکی از تخصص‌های مختلف از جمله غدد، ژنتیک، داخلی، روانشناس، متخصص زنان و زایمان و…برای پیشبرد اهداف درمانی لازم است.بروز DSD در بین گروه‌های قومی متفاوت است و بیشترین بروز آن در جمعیت جنوب آفریقا است.

نویسنده مقاله: حسنا رحیمی نژاد